Pensa-se que Serpa poderia já ter uma fortificação na época da ocupação romana, mas só há confirmação a partir do século VIII, durante a ocupação árabe, uma vez que esta fortaleza foi conquistada no reinado de D. Afonso Henriques.
Depois desta conquista, a fortaleza de Serpa, cai de novo na mão dos árabes e só no reinado de D. Sancho II, em 1232, volta ao domínio português, todavia esta zona do território, além do Guadiana, esteve em disputa pelos reis de Castela, que chegaram a ter o seu domínio, até à ratificação da fronteira, no reinado de D. Dinis, em finais do século XIII.
Os problemas com Espanha voltariam a surgir durante a Guerra da Sucessão, em que Serpa caiu facilmente perante o ataque das forças espanholas, mas é assinalado que no início da Restauração da Independência, este foi um dos primeiros castelos a hastear a bandeira portuguesa.
Na sequência da Guerra da Restauração a fortaleza beneficiou de obras de modernização, mas ao longo dos séculos seguintes, à semelhança de uma boa parte dos castelos portugueses, o tempo e o abandono arruinou as estruturas e neste caso, em 1870, registaram-se grandes desmoronamentos nas muralhas e torres.
Classificado como Monumento Nacional em 1954, teve trabalhos de consolidação e neste momento funciona na Alcáçova, o Museu de Arqueologia de Serpa, que apresenta uma exposição permanente, abrangendo um vasto período, desde o Paleolítico inferior à época islâmica, com materiais oriundos, na sua maioria, do concelho de Serpa.
